Застосування альфа-кетоглутаровой кислоти для лікування недостатності харчування або стану з високим рівнем глюкози в плазмі. Α-кетоглутарова кислота Альфа кетоглутарова кислота

Альфа кетоглутарова кислотавідіграє важливу роль в обміні речовин. Вона бере участь в циклі Кребса, який є частиною механізму генерації енергії в клітині.

Альфа-кетоглутарова кислота від Kirkman не викликає підвищену кислотність, так як це буферізованние варіант (альфа-кетоглутарова кислота змішана зі своїми солями кальцію і магнію)

Саме цикл Кребсавиробляє для нас енергію в достатній кількості, щоб ми могли жити і працювати. Завдяки циклу Кребса клітини забезпечують енергією всі процеси, що протікають в нашому організмі. Ось чому життєво важливо, щоб цей метаболічний механізм функціонував без збоїв.

Ось деякі з ознак порушення циклу Кребса. Якщо збій відбувається в головному мозку, то людина буде відчувати такі симптоми, як зниження концентрації уваги, надмірні емоційні реакції; можуть виникнути психічні захворювання. У м'язах порушений цикл Кребса проявляється як фибромиалгия; в печінці можуть бути порушені процеси очищення організму від токсичних продуктів його життєдіяльності; якщо це відбувається з лімфатичної тканиною, знижується імунітет; якщо з шкірою - виникають інфекції, екзема або псоріаз.

Через освіту Альфа кетоглутаровой кислоти в енергетичний обмін включаються аргінін, глутамін, глутамінова к-та, пролін і гістидин.

Іншою важливою функцією Альфа кетоглутаровой кислоти є транспорт аміаку(Знешкодження аміаку). В організмі людини піддається розпаду близько 70 грам амінокислот на добу: при цьому звільняється велика кількість аміаку, що є високотоксичним з'єднанням. Аміногрупи амінокислот прикріплюються до Альфа кетоглутаровой кислоті і переносяться в печінку, потрапляючи в цикл виведення через сечовину.

Альфа кетоглутарова кислота:

1. Знижує високий рівень глюкози в плазмі крові (окислюючи вуглеводи)

2. Устраняетгіпоксію ( гіпоксія ― кисневе голодування)

3. Зменшує симптоми хронічної серцевої недостатності ( серцева недостатністьвикликає гіпоксію органів і тканин, яку може усунути кетоглутарова кислота)

4. Прискорює метаболізм

5. Покращує роботу імунної системив період сильного стресу

6. Бере участь у відновленні обміну речовин

7. Використовується для лікування печінкової енцефалопатії

8. Необхідна тим, хто знаходиться на білковій дієті (пов'язує аміакі утворює нетоксичні сполуки)

Альфа кетоглутаровую кислотуможна приймати з їжею або без неї. Гіпоалергенні капсули можна проковтнути або відкрити, а порошок змішати з фруктовим сокомабо їжею. Він має приємний смак, що нагадує цитрусові.

Не містить: цукор, крохмаль, сою, пшеницю, казеїн, глютен, молоко, консерванти, дріжджі, желатин, ароматизатори, барвники, рибу, арахіс або горіхи.

Склад 1 капсули:
Альфа-кетоглутарова кислота - 300 мг

Глутарова кислота (Пентандіовая кислота) - двухосновная гранична карбонова кислота. Має досить високу розчинність в воді, в порівнянні з адипінової кислоти. Використовується у виробництві полімерів, типу поліестеру і поліамідів. Кето-похідне глутаровой кислоти - α-кетоглутарова кислота одне з двох кетоновихпроізводнихглутаровой кислоти. Назва «кетоглутарова кислота» без додаткових позначень зазвичай означає альфа-форму. β-кетоглутарова кислота відрізняється тільки положеніемкетоннойфункціональной группиі зустрічається набагато рідше.

Аніонα-кетоглутаровой кислоти, α-кетоглутарат (також званий оксоглутарат) - важливе біологічне з'єднання. Це кетокислоту, яка утворюється прідезамінірованііглутамата. Альфа-кетоглутарат є одним із з'єднань, образущей вцікле Кребса.

біологічне значення

цикл Кребса

α-кетоглутарат - ключовий продукт Кребса, утворюється в результаті декарбоксилювання ізоцітратаі перетворюється всукцініл-CoAв альфа-кетоглутарат дегідрогеназну комплексе.Анаплеротіческіе реакціімогут поповнювати цикл на даному етапі шляхом синтезу α-кетоглутарата трансаминирования глутамату, або действіемглутаматдегідрогеназина глутамат.

синтез амінокислот

Глутамінсінтезіруется ізглутаматас допомогою ферменту глутамінсінтетази, яка на першій стадії утворює глутамілфосфат, використовуючи в якості донора фосфату АТР; глутамин утворюється в результаті нуклеофільного заміщення фосфату катіоном амонію в глутамілфосфате, продуктами реакції є глутамін і неорганічний фосфат.

транспорт аміаку

Інший функцією альфа-кетоглутаровой кислоти є транспорт аміаку, що виділяється в результаті катаболізму амінокислот.

α-кетоглутарат - один з найважливіших переносників аміаку в метаболічних шляхах. Аміногрупи від амінокислот прикріплюються до α-кетоглутаратом в реакції трансамінірованіяі переносяться в печінку, потрапляючи вцікл сечовини.

§ 6. Янтарна кислота

Бурштинова кислота(Бутандіовая кислота, етан-1,2-дикарбонових кислот) - двухосновная гранична карбонова кислота. Безбарвні кристали, розчинні у воді і спирті. Міститься в невеликих кількостях у багатьох рослинах, бурштині. Стимулює ріст і підвищує урожай рослин, прискорює развітіекукурузи. У промисловості бурштинову кислоту отримують головним чином гідрірованіеммалеінового ангідриду. Вперше отримана в XVII столітті перегонкою бурштину. Солі та ефіри бурштинової кислоти називаються Сукцинат (лат.succinum - бурштин).

властивості

Температура плавлення 183 градуса. Вище 235-ти за Цельсієм отщепляет Н 2 О і переходить в бурштиновий ангідрид. Янтарна кислота легко переганяється при 130-140 ° С. Розчинність в воді наступна (грамів в 100 р води): 6,8 (при 20 ° С), 121 (при 100 ° С). Також розчиняється в етиловому спирті: 9,9 (5 ° С); в діетиловому ефірі - 1,2 (при 15 ° С). Нерастворима кислота вбензоле, бензині, хлороформі. Константи дисоціації такі: До а1 = 7,4 * 10 -5, К 2 = 4,5 * 10 -6.

Хімічні властивості

метиленові групи янтарної кислотимають високою реакційною здатністю, що пов'язано з впливом карбоксильних груп. При бромуванні бурштинова кислота дає дібромянтарную кислоту HOOC- (CHBr) 2 -COOH. Діефіри бурштинової кислоти конденсуються з кетонами (конденсація Штоббе) і сальдегідамі. Самміакоміамінаміянтарная кислота образуетсукцініміді його N-заміщені аналоги (R-H, алкільнаяіліарільнаягруппа). Моно- і діамідиянтарной кислоти, одержувані з ароматичними ігетероцікліческіміамінамі, застосовують для синтезу деяких барвників, інсектіцідові лікарських речовин.

Янтарна кислота і її ангідрид легко вступають в реакцію Фріделя-Крафтсас ароматичними сполуками (так зване сукціноілірованіе), утворюючи похідні 4-арил-4-кетомасляной кислоти.

біохімічна роль

Янтарна кислота бере участь в процесі клітинного диханіякіслорододишащіх організмів.

Летальні дози (LD 50): орально - 2,26 г / кг (щури), внутрішньовенно - 1,4 г / кг (миші). ПДКв воді водойм 0.01 мг / л

застосування

Бурштинову кислоту використовують для отримання пластмас, смол, лікарських препаратів (зокрема, хінолітіна), для синтетичних цілей, а також ваналітіческой хімії. Впіщевой промишленностііспользуется в качествепіщевой добавки E363. У медіцінеянтарная кислота застосовується, зокрема, як один із засобів для боротьби з похмільним синдромом. Бурштинову кислоту також використовують як добриво. Вона прискорює дозрівання плодів, підвищує врожайність, збільшує вміст вітамінний цукру в плодах. Підвищує холодостійкість, посухостійкість і опірність до захворювань.

Винахід відноситься до галузі фармакології. Спосіб поліпшення всмоктування амінокислот у хребетної тварини, включаючи ссавця і птицю, включає введення хребетному тварині AKG (альфа-кетоглутаровой кислоти), моно- і діметалліческіх солей AKG, хітозан-AKG або їх суміші в кількості і / або з частотою, достатніми для забезпечення бажаного ефекту. Спосіб зниження всмоктування глюкози плазми у хребетної тварини, включаючи ссавця і птицю, при якому хребетного тварині, включаючи ссавця і птицю, вводять AKG, моно- і діметалліческіе солі AKG, хітозан-AKG або їх суміші в кількості і / або з частотою, достатніми для забезпечення бажаного ефекту щодо всмоктування глюкози. Спосіб попередження, інгібування або полегшення стану з високим рівнем глюкози в плазмі у хребетної тварини, включаючи ссавця і птицю, при якому хребетного тварині, включаючи ссавця і птицю, вводять AKG, моно- і діметалліческіе солі AKG, хітозан-AKG або їх суміші в кількості і / або з частотою, достатніми для забезпечення бажаного ефекту щодо зазначеного стану. Застосування AKG, моно- і діметалліческіх солей AKG, хітозан-AKG або їх сумішей, в терапевтично ефективній кількості для виготовлення композиції для попередження, полегшення або лікування стану з високим рівнем глюкози в плазмі. Застосування AKG, моно- і діметалліческіх солей AKG, хітозан-AKG або їх сумішей для виготовлення композиції для поліпшення всмоктування, зміненого всмоктування, погіршеної всмоктування і порушеного всмоктування амінокислот і / або пептидів. 5 н. і 14 з.п. ф-ли, 3 табл., 1 мул.

Малюнки до патенту РФ 2360671

ОБЛАСТЬ ВИНАХОДИ

Винахід відноситься до способу поліпшення всмоктування амінокислот, а також до способу зменшення всмоктування глюкози у хребетної тварини, включаючи ссавця і птицю. Також розглядається виготовлення композиції для поліпшення всмоктування амінокислот у зазначеного хребетного.

Рівень техніки

Цукровий діабет є серйозним метаболічним захворюванням, яке характеризується наявністю постійно підвищених рівнів глюкози в плазмі. Класичними симптомами цукрового діабету у дорослих є поліурія, полідипсія, ацетонурія, швидка втрата маси в поєднанні з підвищеними рівнями глюкози в плазмі.

Нормальні концентрації глюкози в плазмі натще становлять менше 115 міліграмів на децилітр. У пацієнтів з діабетом визначають концентрації глюкози в плазмі натще вище 140 міліграмів на децилітр. Як правило, цукровий діабет розвивається у відповідь на пошкодження бета-клітин підшлункової залози. Це пошкодження може бути викликано первинним на цукровий діабет, при якому бета-клітини руйнуються аутоімунної системою, або вторинним діабетичним відповіддю на інші первинні захворювання, такі як захворювання підшлункової залози, гормональні порушення, за винятком відсутності дії інсуліну, лікарську або хімічну індукцію, аномалії рецепторів інсуліну , генетичні синдроми або ін.

Первинний цукровий діабет можна класифікувати як діабет типу I (також званий інсулінозалежний цукровий діабет або IDDM) або цукровий діабет типу II (також званий інсулінозалежний цукровий діабет або NIDDM).

Діабет типу I, юнацький або інсулінозалежний діабет, є добре відомим гормоно-дефіцитним станом, при якому бета-клітини підшлункової залози виявляються зруйнованими за допомогою власних механізмів імунного захисту організму. У пацієнтів з цукровим діабетом типу I здатність секретувати ендогенний інсулін слабка або відсутня. У цих пацієнтів розвивається сильна гіперглікемія. Діабет типу I був смертельним до введення приблизно 70 років тому замісної терапії інсуліном - спочатку з використанням інсулінів з тварин джерел, і зовсім недавно з використанням людського інсуліну, одержаного за допомогою технології рекомбінантних ДНК. В даний час ясно, що руйнування бета-клітин при діабеті типу I призводить до поєднаної недостатності двох гормонів, інсуліну і аміліна. Коли клітини підшлункової залози руйнуються, здатність до секреції інсуліну і аміліна втрачається.

Природа пошкодження бета-клітин підшлункової залози при діабеті типу II неясна. На відміну від бета-клітин підшлункової залози діабетиків типу I, бета-клітини діабетиків типу II зберігають здатність синтезувати і секретувати інсулін і Амілін. Діабет типу II характеризується резистентністю до інсуліну, тобто недостатністю нормального метаболічного відповіді периферичних тканин на дію інсуліну. Іншими словами, резистентність до інсуліну є стан, при якому циркулює інсулін генерує недостатній біологічний відповідь. У клінічному вираженні резистентність до інсуліну присутній, коли нормальні або підвищені рівні глюкози в плазмі зберігаються на тлі нормальних або підвищених рівнів інсуліну. Гіперглікемію, асоційовану з діабетом типу II, можна іноді реверсировать або послабити за допомогою дієти або зниження маси, достатньої для відновлення чутливості периферичних тканин до інсуліну. Насправді діабет типу II часто характеризується гіперглікемією в присутності підвищених, порівняно з нормальними, рівнів інсуліну в плазмі. Прогресування цукрового діабету типу II пов'язано з підвищеними концентраціями глюкози в плазмі і пов'язане з відносним зниженням швидкості секреції інсуліну, індукованої глюкозою. Так, наприклад, на пізній стадіїцукрового діабету типу II може бути присутнім недостатність інсуліну.

Відоме лікування і профілактика цукрового діабету

Першочергова мета при лікуванні всіх форм цукрового діабету однакова, а саме: зниження концентрацій глюкози в плазмі до значень, наскільки можливо близьких до нормальних, і за рахунок цього мінімізація як короткострокових, так і довгострокових ускладнень цього захворювання (Tchobroutsky, Diabetologia 15: 143-152 (1978)).

Зв'язок між ступенем гіперглікемії при діабеті і результуючими тривалими ускладненнями була додатково підтверджена в недавно завершеному Клінічному випробуванні з контролю за діабетом і його ускладненнями (DCCT, Diabetes Control and Complications Trial), зробленому Національними Інститутами Охорони здоров'я (The Diabetes Control and Complications Trial Research Group, N . Eng. J. Med. 329: 977 (1993)). DCCT проводилося протягом 10-річного періоду в 29 клінічних центрах по всій території США і Канади і показало, що зниження середніх концентрацій глюкози в плазмі при діабеті типу I зменшувало рецепторні ускладнення. Розвиток ретинопатії знизилося на 76%, прогресування ретинопатії на 54%, також зменшувалися ознаки ниркового захворювання (протеїнурія, альбумінурія). Також знижувався розвиток значних невропатических змін.

У лікування діабету типу I неминуче залучено введення замісних доз інсуліну, що вводяться парентеральним шляхом. У комбінації з правильною дієтоюі самостійним моніторингом глюкози в плазмі більшість діабетиків типу I можуть досягти певного рівня контролю глюкози в плазмі.

На противагу діабету типу I лікування діабету типу II часто не вимагає застосування інсуліну. Система терапевтичного лікування при діабеті типу II зазвичай включає дієтотерапію і зміна способу життя, спочатку зазвичай протягом 6-12 тижнів.

Особливості діабетичної дієти включають адекватне, але не надмірне сумарне споживання калорій, регулярні прийоми їжі, обмеження змісту насиченого жиру, супутнє підвищення вмісту поліненасичених жирних кислот і підвищене споживання харчової клітковини.

Зміни в способі життя включають підтримку регулярного фізичного навантаження, що сприяє як регуляції маси, так і зниження ступеня резистентності до інсуліну.

Якщо після адекватної дієти і змін способу життя гіперглікемія натще зберігається, тоді може бути поставлений діагноз «первинне порушення харчування», і тоді для регуляції глюкози в плазмі і за допомогою цього мінімізації ускладнень захворювання буде необхідна або пероральна гипогликемическая терапія, або безпосередньо система інсулінотерапії. Діабет типу II, який не реагує на дієту і зниження маси, може реагувати на терапію пероральними гіпоглікемічними агентами, такими як сульфонілсечовини або бігуаніди. Інсулінотерапію, проте, використовують для лікування інших пацієнтів з діабетом типу II, особливо тих, хто зазнав невдачі при первинній дієті і не страждає ожирінням, або тих, хто зазнав невдачі як при первинній дієті, так і при вторинної пероральної гипогликемической терапії.

Застосування агоністів аміліна в лікуванні цукрового діабету описано в патентах США № № 5124314 та 5175145. Надлишок амілінового дії імітує основні ознаки діабету типу II, і аміліновая блокада запропонована в якості нової терапевтичної стратегії.

Відомими терапевтичними засобами є, наприклад, діабетичні пігулки, засновані, наприклад, на СУЛЬФОНІЛСЕЧОВИНИ, які допомагають підшлунковій залозі виробляти більше інсуліну і допомагають організму краще використовувати інсулін. Можливі побічні ефекти: гіпоглікемія, розлад шлунка, шкірні висипання або свербіж і збільшення маси.

Інші пігулки засновані на бігуанід, які обмежують продукування глюкози печінкою, а також знижують кількість інсуліну в організмі, покращують показники жиру і холестерину в крові. Можливими побічними ефектами є хворобливий стан в поєднанні з алкоголем, погіршення існуючих проблем з нирками, слабкість, запаморочення, утруднення дихання, нудота і діарея.

Інші пігулки засновані на інгібітори альфа-глюкозидази і блокують ферменти, які розщеплюють крохмаль. Можливими побічними ефектами є проблеми зі шлунком.

Інші пігулки засновані на Тіазолідиндіони, які допомагають клітинам стати більш чутливими до інсуліну. Можливими побічними ефектами є те, що їх не слід застосовувати при супутньому захворюванні печінки (регулярні перевірки), гіпоглікемія і застосування тільки в комбінації з іншого терапією, а також менш ефективну діюпротизаплідних пігулок, збільшення маси, ризик анемії, припухлості (набряк).

Інші пігулки засновані на меглітінід, які допомагають підшлунковій залозі виробляти більше інсуліну після їжі. Можливими побічними ефектами є гіпоглікемія і збільшення маси.

Крім того, існує комбінація пероральних ліків, заснована, наприклад, на глібуридом (сульфонілуреазе) і метформіну (бігуаніди), під назвою, наприклад, "Glucovance". Можливими побічними ефектами є гіпоглікемія, неможливість застосування при захворюванні нирок і небажаність застосування в поєднанні з алкоголем.

У патенті США № 5234906 розкриті композиції, що містять глюкагон і агоніст аміліна, і їх застосування для регуляції або лікування гіперглікемічних станів.

У WO 93/10146 розкриті агоністи аміліна і їх застосування для лікування або попередження гіперглікемічних станів, включаючи інсулінозалежні стану, такі як цукровий діабет.

Ниркова недостатність і недостатність харчування

Ниркова недостатність або дисфункція нирок являє собою стан, при якому нирки не здатні очищати кров від відходів. Ниркова недостатність викликає накопичення токсичних відходів в крові. Нирки в нормі мають надлишкову очищає здатністю, і функція нирок може становити 50% від нормальної, перш ніж з'являються симптоми. Симптомами є свербіж, втома, нудота, блювота, втрата апетиту, що призводить до недостатності харчування. Ниркова недостатність часто пов'язана з діабетом і високим кров'яним тиском. Симптоми, згадані вище, тобто блювота і втрата апетиту, призводять до недостатності харчування у суб'єкта, що страждає на ниркову недостатність.

Процедура діалізу зменшує вплив відходів на нирки. Однак ця процедура займає багато часу, і пацієнт може потребувати її проведенні кілька разів на тиждень. Пацієнт, що проходить процедуру діалізу, потребує медичного нагляду, і ця процедура є як дорогої, так і займає багато часу.

окислення глутамату

Завдяки дослідженням in situ на щурах Windmueller and Spaeth (1) відомо, що глутамат і глутамін є важливим метаболічним паливом для тонкої кишки. Windmueller and Spaeth були першими, хто повідомив про значне частковому метаболізмі глутамату (95%) і глутаміну (70%) шлунково-кишковим трактом в процесі всмоктування. Ці результати з тих пір підтверджені in vivo як на поросятах (2), так і на людях (3).

В процесі окислення глутамату першою стадією є трансамінування будь-якою кількістю ферментів, дезаминирование глутаматдегідрогеназа (GDH), багато з яких експресуються в шлунково-кишковому тракті (4, 5). Дезамінування за допомогою GDH призводить до утворення AKG (альфа-кетоглутаровой кислоти) і вільного аміаку. В процесі трансамінування Амінотрансферази розгалужених ланцюгів (ВСАТ) глутамат передає аміногруппіровку на розгалужену -кетокислот, утворюючи AKG і відповідну розгалужену амінокислоту.

Альфа-кетоглутарова кислота

Глутамин і його похідні, наприклад альфа-кетоглутарова кислота (AKG), є молекулами, які грають центральну роль в системному і кишковому метаболізмі допомогою циклу Кребса. Однак механізми досі повністю не зрозумілі (Pierzynowski, S. G. and Sjödin, A. (1998) J. Anim. A. Feed Sci. 7: 79-91; і Pierzynowski, S. G. et al. Eds: KBK Knutsen and J-E Lindberg, Uppsala 19-21 June, 2001).

AKG (2-оксопентандіоновая кислота, 2-оксоглутаровая кислота, альфа-оксоглутаровая кислота, альфа-оксопентандіоновая кислота, 2-кетоглутарова кислота, 2-оксо-1,5-пентандіоновая кислота, 2-оксопентандіоновая кислота, 2-оксоглутаровая кислота) теоретично може бути продуктом розпаду глутаміну, глутамату, глутамінової кислоти в процесі метаболізму в організмі. Вона може також служити в якості попередника не тільки для глутаміну і аргініну, але також для деяких інших амінокислот, і тому її розглядають як катаболический білковий протектор. Olin et al., 1992, показали, що, коли AKG додавали в корм для риб, виділення сечі зменшувалася. Аналогічно у людей, коли AKG додають в розчини для загального парентерального харчування (TPN) в суміші з іншими амінокислотами, спостерігається хороший захиствід втрати азоту після операції (Pierzynowski, S. G. and Sjödin, A. (1998) J. Anim. a. Feed Sci. 7: 79-91). У разі людей AKG ймовірно об'єднується з розпадом м'язових білків, щоб служити потребам кишкового трактупід час так званого післяопераційного стресу, наприклад катаболізму, голодування і т.д.

У Riedel E. et al., Nephron 1996 року, 74: 261-265, який є найбільш близьким аналогом винаходу, показано, що введення -кетоглутарата з карбонатом кальцію ефективно покращує метаболізм амінокислот у гемодіалізних хворих.

Потреби в метаболітах, що відносяться до сімейства глутаміну для функціонування кишечника, нещодавно доведені Reeds et al. (1996, Am. J. of Physiol. - Endocrinology and Metabolism 270: 413-418), які повідомили про майже 100% -ної утилізації глутамату / глутаміну при першому проходженні через тонку кишку поросят.

AKG може бути важливим донором енергії за допомогою декількох шляхів перетворення, наприклад через орнітин і путресцин до GABA (гамма-аміномасляної кілота) або сукцинату. Теоретично AKG може також діяти в якості акцептора іона амонію, можливо через перетворення в глутамат / глутамин.

Тому в світлі вищезазначених проблем надзвичайно бажано розробити засоби і способи лікування та попередження гіперглікемічних станів, таких як цукровий діабет, а також недостатності харчування, часто асоційованої з діабетом і, наприклад, нирковою недостатністю, у ссавців, наприклад кішок, собак або людей, при яких можна було б уникнути проблем або побічних ефектів, Асоційованих із засобами і способами з попереднього рівня техніки. Також існує необхідність в поліпшенні самопочуття на додаток до стану харчування як у ниркових, так і у діабетичних пацієнтів. В цьому відношенні даний винахід направлено на ці потреби і інтереси.

КОРОТКИЙ ВИКЛАД СУТНОСТІ ВИНАХОДИ

З точки зору вищевказаних недоліків, відомих в області попередження, лікування і / або полегшення діабету, а також інших споріднених гіперглікемічних захворювань, і високу вартість медичного обслуговування при цьому, а також для корекції недостатності харчування, асоційованої, наприклад, з діабетом і нирковою недостатністю, в цьому винаході запропоновані нові та вдосконалені способи і композиції для попередження, лікування і / або полегшення діабету і недостатності харчування.

Завданням цього винаходу є пропозиція способу поліпшення всмоктування амінокислот у хребетної тварини, включаючи ссавця і птицю. Цей спосіб включає введення хребетному тварині, включаючи ссавця і птицю, AKG, похідних або метаболітів AKG, аналогів AKG або їх суміші в кількості і / або з частотою, достатніми для того, щоб забезпечити бажаний ефект щодо всмоктування амінокислот.

В одному втіленні цього способу AKG, похідні або метаболіти AKG, аналоги AKG або їх суміші обрані з групи, що складається з альфа-кетоглутаровой кислоти (AKG), орнітин-AKG, аргінін-AKG, глутамін-AKG, глутамат-AKG, лейцин-AKG , хітозан-AKG і інших солей AKG з амінокислотами і похідними амінокислот; моно- і діметалліческіх солей AKG, таких як CaAKG, Ca (AKG) 2 і NaAKG.

У ще одному втіленні хребетна тварина є гризуна, такого як миша, щур, морська свинка або кролик; птицю, таку як індичка, курка, курча або інші бройлери; сільськогосподарських тварин, таких як корова, кінь, свиня, порося або інші вільно пересуваються сільськогосподарські тварини; або домашньої тварини, такого як собака або кішка.

У ще одному втіленні хребетна тварина є людини.

У ще одному втіленні амінокислота є будь-якою есенційну амінокислоту.

У наступному втіленні есенціальна амінокислота є ізолейцин, лейцин, лізин і пролін.

Крім того, винахід включає спосіб зменшення всмоктування глюкози у хребетної тварини, включаючи ссавця і птицю. Цей спосіб включає введення хребетному, включаючи ссавця і птицю, AKG, похідних або метаболітів AKG, аналогів AKG або їх сумішей в кількості і / або з частотою, достатніми для забезпечення бажаного ефекту щодо всмоктування глюкози.

Крім того, винахід включає спосіб попередження, інгібування або полегшення стану з високим рівнем глюкози у хребетної тварини, включаючи ссавця і птицю. Цей спосіб включає введення хребетному тварині, включаючи ссавця і птицю, AKG, похідних або метаболітів AKG, аналогів AKG або їх сумішей в кількості і / або з частотою, достатніми для забезпечення бажаного ефекту щодо зазначеного стану.

В одному втіленні стан з високим рівнем глюкози є цукровий діабет типу I або типу II.

Крім того, винахід включає застосування AKG, похідних або метаболітів AKG, аналогів AKG або їх сумішей для виготовлення композиції для попередження, полегшення або лікування стану з високим рівнем глюкози.

В одному втіленні стан з високим рівнем глюкози в плазмі є цукровий діабет типу I або типу II.

Винахід також відноситься до застосування AKG, похідних або метаболітів AKG, аналогів AKG або їх сумішей для виготовлення композиції для попередження, полегшення або лікування недостатності харчування.

В одному втіленні застосування композиція являє собою фармацевтичну композицію, можливо, з фармацевтично прийнятним носієм і / або добавками.

В іншому втіленні застосування композиція являє собою їжу або харчову добавку.

У ще одному втіленні їжа або харчова добавкаявляє собою дієтичну добавку і / або компонент у формі твердої їжі і / або напою.

У ще одному втіленні AKG, похідні або метаболіти AKG, аналоги AKG або їх суміші в виготовленої композиції знаходяться в терапевтично ефективній кількості.

У ще одному втіленні терапевтично ефективну кількість становить 0,01-0,2 г / кг маси тіла на добову дозу.

КОРОТКИЙ ОПИС ГРАФІЧНИХ МАТЕРІАЛІВ

На кресленні показана кінетика лейцину в цілому організмі у контрольних і інфузірованних AKG свиней. Значення представляють собою середнє ± SEM (середньоквадратичне похибка); n = 9, кожна свиня отримувала як контроль, так і AKG. Значення для AKG не відрізнялися від контролю при використанні дисперсійного аналізу (ANOVA). AKG - -кетоглутарат; NOLD - неокислювального видалення лейцину; Ra - швидкість появи лейцину; Balance - Ra, забраних з NOLD, являє собою білковий залишок в організмі по лейцину.

ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДИ

визначення

У контексті цієї заявки і винаходи використовуються наступні визначення.

Термін «фармацевтична композиція», при використанні тут, відноситься до терапевтично ефективної композиції винаходу.

Термін «терапевтично ефективна кількість", або «ефективна кількість" або "терапевтично ефективну», при використанні тут, відноситься до такої кількості, що забезпечує терапевтичний ефект для даного стану і режиму введення. Це попередньо певну кількість активної речовини, розраховане так, щоб виробляти потрібний терапевтичний ефект в поєднанні з необхідною добавкою і розріджувачів, тобто носієм або розчинником для введення. Крім того, цей термін призначений для позначення кількості, достатнього для зниження, і найбільш переважно попередження, клінічно значущого дефіциту активності, функції та відповіді господаря. Альтернативно терапевтично ефективну кількість є достатньою, щоб викликати поліпшення клінічно значимого стану у господаря. Фахівцям в даній області техніки очевидно, що кількість сполуки може варіюватися в залежності від його специфічної активності. Відповідні дозування можуть містити зумовлене кількість активної композиції, розраховане так, щоб виробляти бажаний терапевтичний ефект в поєднанні з необхідним розчинником, тобто носієм або добавкою. У способах і застосуванні для виготовлення композицій даного винаходу забезпечено терапевтично ефективну кількість активного компонента. Терапевтично ефективну кількість може бути визначено медичним або ветеринарним працівником середньої кваліфікації на підставі таких особливостей пацієнта, як вік, маса, стать, стан, ускладнення, інші захворювання і т.д., як добре відомо в даній області техніки.

Термін «похідне» в даному описі призначений для позначення хімічної речовини, Отриманого з вихідного речовини або безпосередньо, або шляхом модифікації або часткового заміщення.

Термін «аналог» в даному описі призначений для позначення з'єднань, які структурно подібні до інших, але не обов'язково є ізомерами. Аналоги мають подібної (ими) функцією (ями), але розрізняються за структурою або еволюційному походженню.

При використанні в даному описі термін «лікування» відноситься до лікування з метою вилікування, яке може бути повним / остаточним або частковим ізлечіванія стану або станів.

Термін «полегшувати» в даному описі призначений для позначення не тільки зменшення інтенсивності стану або симптому, але також відстроченого початку стану або симптому.

Термін «попереджати» в даному описі призначений для позначення гарантії того, що якась подія не трапиться, наприклад стан або симптом, що відноситься до недорозвиненому GIT (шлунково-кишковому тракту), не виникне. В результаті попередження певного стану або симптому початок такого стану або симптому відстрочено.

Термін «підвищене всмоктування амінокислот» в даному описі призначений для позначення зміни в загальному всмоктуванні амінокислот у хребетної тварини в порівнянні з хребетним тваринам, які не отримують лікування або введення даного винаходу. Зміни розглядають як підвищення, якщо загальне всмоктування кількісно вище у зазначеного хребетної тварини в порівнянні з хребетним того ж виду, що не одержують зазначеного лікування.

Термін «кінетика» в даному описі призначений для позначення постійного або частого контролю чи вимірювань показників всмоктування амінокислот, а також глюкози у хребетної тварини для визначення швидкості їх всмоктування.

Термін «натрій-AKG», при використанні тут, використовують як взаємозамінні з термінами «AKG-Na», «Na-AKG», «Na-сіль AKG», «AKG (Na-сіль)».

Термін «хітозан-AKG», при використанні тут, використовують як взаємозамінні з термінами «AKG-хітозан», «AKG (сіль хітозану)».

Діагностика діабету типу I і типу II

Діагностика пацієнтів, уражених діабетом типу I і типу II, знаходиться в рамках кваліфікації фахівців у даній області техніки. Наприклад, індивідуумів у віці старше 35 років з симптомами полидипсии, поліурії, поліфагії (з втратою маси або без втрати маси) в поєднанні з підвищеними концентраціями глюкози в плазмі і без кетоацидозу в анамнезі зазвичай розглядають в рамках діагнозу цукрового діабету типу II. Наявність ожиріння, позитивної сімейної історії щодо діабету типу II і нормальних або підвищених концентрацій інсуліну і з-пептиду в плазмі натще є додатковими характеристиками більшості пацієнтів з цукровим діабетом типу II. Під «терапевтично ефективною кількістю» мається на увазі кількість, яке або в одноразовою, або в багаторазових дозах сприятливо знижує концентрації глюкози в плазмі у суб'єкта, ураженого на цукровий діабет типу II.

Тепер автори винаходу несподівано виявили, що місце інфузії впливає на всмоктування AKG. Після дуоденальної інфузії AKG несподівано спостерігалося підвищене всмоктування амінокислот і знижений всмоктування глюкози.

Отже, даний винахід можна застосовувати для зниження глюкози в плазмі у суб'єкта з інсуліннезалежний діабет типу II.

Діагностика недостатності харчування

Діагностика пацієнтів з недостатністю харчування, тобто з поганим або недостатнім харчуванням або гіпотрофією, знаходиться в рамках кваліфікації фахівця в даній області техніки. Зазвичай для оцінки недостатності харчування проводять оцінку загального стану здоров'я індивідуума.

Діагностика ниркової недостатності

Діагностика пацієнтів, уражених нирковою недостатністю, знаходиться в рамках кваліфікації фахівця в даній області техніки.

Існує дві форми ниркової недостатності, гостра і хронічна ниркова недостатність (ACF і CRF). Гостру ниркову недостатність зазвичай можна реверсувати, тоді як хронічна ниркова недостатність зазвичай прогресує. Лікування CRF ділиться на преддіаліз і активне лікування уремії з використанням, наприклад, діалізу або трансплантації. Не існує точного визначення преддіаліза як початкової точки, Але зазвичай преддіаліз визначають як період часу між діагностикою ниркової недостатності і початком активного лікування. Діаліз і трансплантацію розглядають як активне лікування.

Спосіб поліпшення всмоктування амінокислот

Згідно винаходу розкритий спосіб поліпшення всмоктування амінокислот у хребетної тварини, включаючи ссавця і птицю. Цей спосіб включає введення хребетному тварині, включаючи ссавця і птицю, AKG, похідних або метаболітів AKG, аналогів AKG або їх суміші в кількості і / або з частотою, достатніми для забезпечення бажаного ефекту щодо всмоктування амінокислот.

Всмоктування амінокислот вважають поліпшеним при порівнянні зі всмоктуванням амінокислот у хребетної тварини, включаючи ссавця і птицю, яке не отримує зазначених AKG, похідних або метаболітів AKG, аналогів AKG або їх сумішей.

У наступних втіленнях даного способу AKG, похідні або метаболіти AKG, аналоги AKG або їх суміші обрані з групи, що складається з альфа-кетоглутаровой кислоти (AKG), орнітин-AKG, аргінін-AKG, глутамін-AKG, глутамат-AKG, лейцин-AKG , хітозан-AKG і інших солей AKG з амінокислотами і похідними амінокислот; моно- і діметалліческіх солей AKG, таких як CaAKG, Ca (AKG) 2 і NaAKG.

У наступних втіленнях хребетна тварина є гризуна, такого як миша, щур, морська свинка або кролик; птицю, таку як індичка, курка, курча або інші бройлери; сільськогосподарських тварин, таких як корова, кінь, свиня, порося або інші вільно пересуваються сільськогосподарські тварини; або домашньої тварини, такого як собака або кішка.

У наступному втіленні хребетна тварина є людини. Людина може бути пацієнтом, які потребують лікування недостатності харчування внаслідок, наприклад, ниркової недостатності, цукрового діабету, спорту, віку (діти і люди похилого віку), вагітності, нервової анорексії, нервової булімії, розлади харчування Бінга, компульсивного переїдання або інших неспецифічних розладів харчування ( EDNOS).

Хребетна тварина, таке як зазначений людина, в наступних втіленнях може бути будь-яким хребетна, що потребує підвищення доступності та утилізації амінокислот, наприклад есенціальних амінокислот або умовно есенціальних амінокислот, зокрема изолейцина, лейцину, лізину і проліну.

Прикладами есенціальних амінокислот є альфа-амінокислоти, такі як ізолейцин (IIeu), лейцин (Leu), лізин (Lys), метіонін (Met), фенілаланін (Phe), треонін (Thr), триптофан (Try) і валін (Val) у людей. Есенціальним амінокислоти розрізняються між видами. Щурам необхідні дві інші амінокислоти, а саме аргінін (Arg) і гістидин (His).

Наступними втіленнями є ті, де амінокислота є будь-якою амінокислоту, таку як аланін, валін, лейцин, ізолейцин, пролін, фенілаланін, триптофан, метіонін, треонін, цистеїн, тирозин, глутамін, гістидин, лізин, аргінін, аспартат, аспарагін, глутамат, глутамин, гліцин і серин.

Наступними втіленнями є ті, де амінокислота є будь-якою есенційну або умовно есенційну амінокислоту. Приклади есенціальних або умовно есенціальних амінокислот приведені в таблиці 2.

У наступному втіленні ессенціальні або умовно есенціальні амінокислоти обрані з групи, що складається з изолейцина, лейцину, лізину і проліну.

Спосіб зниження всмоктування глюкози і спосіб попередження, інгібування або полегшення підвищення глюкози в плазмі

Рівень глюкози в плазмі є кількість глюкози (цукру) в крові. Він також відомий як рівень глюкози в сироватці крові. Кількість глюкози в крові висловлюють в мілімоль на літр (ммоль / л) або в мг / дл.

У нормі рівні глюкози в плазмі у людини протягом доби залишаються в вузьких межах, приблизно від 4 до 8 ммоль / л. Рівні глюкози в плазмі вище після їжі і зазвичай найнижчі вранці. Рівні глюкози натще в нормі складають приблизно 70-110 мг / дл (3,9-6,1 ммоль / л), а через 2 години після їжі рівні в нормі становить приблизно 80-140 мг / дл (4,4-7, 8 ммоль / л). Рівень глюкози в плазмі> 180 мг / дл (> 10,0 ммоль / л) через 2 години після їжі зазвичай вважають високим значенням глюкози в плазмі. Це також вірно в разі значення глюкози в плазмі> 140 мг / дл натщесерце.

Якщо у людини є, наприклад, діабет, його рівень глюкози в плазмі іноді зсувається за рамки цих меж. Основним недоліком у всіх пацієнтів з діабетом є знижена здатність інсуліну індукувати видалення молекул глюкози (цукру) клітинами організму з крові. Незалежно від того, чи є ця знижена активність інсуліну наслідком зменшеного кількості виділяється інсуліну (наприклад діабет типу I) або нечутливості клітин до нормального кількості інсуліну, результат однаковий, тобто занадто високі рівні глюкози в плазмі. Це називається «гіперглікемією», що означає «висока концентрація глюкози в крові». Зазвичай гіперглікемія діагностується, коли глюкоза в плазмі становить більше 240 мг / дл (> 13,4 ммоль / л).

Згідно винаходу розкритий спосіб зниження всмоктування глюкози в плазмі у хребетної тварини, включаючи ссавця і птицю. Цей спосіб включає введення хребетному, включаючи ссавця і птицю, AKG, похідних або метаболітів AKG, аналогів AKG або їх суміші в кількості і / або з частотою, достатніми для забезпечення бажаного ефекту щодо всмоктування глюкози.

Зниження всмоктування глюкози після введення AKG, похідних або метаболітів AKG, аналогів AKG або їх сумішей може становити 5-50%, наприклад 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 або 50% від початкового значення глюкози в плазмі.

У наступному втіленні зниження всмоктування становить 20-40% від початкового значення глюкози в плазмі.

У наступному втіленні зниження становить 30% від початкового значення глюкози в плазмі.

Крім того, розкрито спосіб попередження, інгібування або полегшення стану з високою концентрацією глюкози в плазмі у хребетної тварини, включаючи ссавця і птицю. Зазначений спосіб включає введення хребетному, включаючи ссавця і птицю, AKG, похідних або метаболітів AKG, аналогів AKG або їх сумішей в кількості і / або з частотою, достатніми для забезпечення бажаного ефекту щодо зазначеного стану з високою концентрацією глюкози в плазмі.

У наступному втіленні стан з високою концентрацією глюкози в плазмі є гіперглікемічний стан.

Зазначені способи, які стосуються станів з високою концентрацією глюкози в плазмі або до гіперглікемічних станів, включають наступні втілення, де AKG, похідні або метаболіти AKG, аналоги AKG або їх суміші обрані з групи, що складається з альфа-кетоглутаровой кислоти (AKG), орнітін- AKG, аргінін-AKG, глутамін-AKG, глутамат-AKG, лейцин-AKG, хітозан-AKG і інших солей AKG з амінокислотами і похідними амінокислот; моно- і діметалліческіх солей AKG, таких як CaAKG, Ca (AKG) 2 і NaAKG.

Крім того, такими втіленнями є ті, де хребетна тварина є гризуна, такого як миша, щур, морська свинка або кролик; птицю, таку як індичка, курка, курча або інші бройлери; сільськогосподарських тварин, таких як корова, кінь, свиня, порося або інші вільно пересуваються сільськогосподарські тварини; або домашньої тварини, такого як собака або кішка.

Крім того, такими втіленнями є ті, де хребетна тварина є людини.

Крім того, в наступних втіленнях зазначені стану з високою концентрацією глюкози в плазмі є наслідком, наприклад, акромегалії, синдрому Кушинга, гіпертиреозу, раку підшлункової залози, панкреатиту, феохромоцитоми, недостатню кількість інсуліну або надлишкової прийому їжі.

Крім того, в наступних втіленнях зазначені стану з високою концентрацією глюкози в плазмі є наслідком цукрового діабету типу I або типу II.

Застосування AKG для цукрового діабету і для лікування недостатності харчування

Згідно винаходу розкрито застосування AKG, похідних або метаболітів AKG, аналогів AKG або їх сумішей для виготовлення композиції для попередження, полегшення або лікування стану з високою концентрацією глюкози в плазмі.

Приклади станів з високою концентрацією глюкози в плазмі і гіперглікемічних станів наведені в попередньому параграфі.

Наступні втілення включають ті, в яких гіперглікемічний стан являє собою цукровий діабет типу I або II.

У наступних втіленнях зазначених застосувань зазначена композиція являє собою фармацевтичну композицію можливо з фармацевтично прийнятним носієм і / або добавками.

У наступних втіленнях композиція являє собою їжу або харчову добавку.

У наступних втіленнях їжа або харчова добавка являє собою дієтичну добавку і / або компонент у формі твердої їжі і / або напою.

У наступних втіленнях AKG, похідні або метаболіти AKG, аналоги AKG або їх суміші в виготовленої композиції знаходяться в терапевтично ефективній кількості.

У наступних втіленнях терапевтично ефективну кількість становить 0,01-0,2 г / кг маси тіла на добову дозу.

Введення AKG, похідних або метаболітів AKG, аналогів AKG або їх сумішей

Згідно способам, розкритим вище, AKG, похідні або метаболіти AKG, аналоги AKG або їх суміші вводять хребетного тварині, включаючи ссавця і птицю; гризуна, такого як миша, щур, морська свинка або кролик; птиці, такої як індичка, курка, курча або інші бройлери; сільськогосподарським тваринам, таким як корова, кінь, свиня, порося або інші вільно пересуваються сільськогосподарські тварини; або домашній тварині, такому як собака або кішка.

Введення можна здійснювати різними шляхами в залежності від того, який вид хребетного підлягає лікуванню, від стану хребетного тварини, що потребує таких способах, і від конкретного показання до лікування.

В одному втіленні введення здійснюють у вигляді їжі або харчової добавки, такої як дієтична добавка і / або компонент у формі твердої їжі і / або напою. Наступні втілення можуть бути в формі суспензій або розчинів, таких як напій, описаний нижче.

Також лікарські форми можуть включати капсули або таблетки, такі як жувальні або розчинні, наприклад шипучі таблетки, А також порошок і інші сухі форми, відомі фахівцеві в даній області, такі як пігулки, такі як мікропілюлі, гранули та зерна.

Введення може відбуватися у формі парентерального, ректального або перорального харчування або харчової добавки, як показано вище.

Парентеральні носії включають розчин хлориду натрію, декстрозу Рингера, декстрозу і хлорид натрію, розчин Рінгера з лактатом або жирні олії.

Їжа та харчова добавка можуть також бути емульгованих. Активний терапевтичний інгредієнт можна потім змішувати з ексципієнтами, які є фармацевтично прийнятними і сумісними з активним інгредієнтом. Відповідними ексципієнтами є, наприклад, вода, сольовий розчин, Декстроза, гліцерин, етанол або тощо і їх комбінації. Крім того, якщо бажано, композиція може містити невеликі кількості допоміжних речовин, таких як зволожуючі або емульгуючі агенти, pH-, буферні агенти, які посилюють ефективність активного інгредієнта.

Можна запропонувати різні форми парентеральной їжі або харчових добавок, такі як тверда їжа, рідини або ліофільні або висушені іншим шляхом препарати. Вони можуть включати розріджувачі з різних буферів (наприклад, Тріс-HCl, ацетатний, фосфатний), для pH і іонної сили, добавки, такі як альбумін або желатин, для запобігання абсорбції на поверхнях, детергенти (наприклад, Твін 20, Твін 80, Pluronic F68, солі жовчної кислоти), солюбілізірующіе агенти (наприклад, гліцерин, поліетіленгліцерін), антиоксиданти (наприклад, аскорбінову кислоту, Метабісульфіт натрію), консерванти (наприклад, тімеросал, бензиловий спирт, парабени), об'ємні речовини або модифікатори тонічності (наприклад, лактозу, маніт), ковалентное приєднання полімерів, таких як поліетиленгліколь, до композиції, комплексообразование з іонами металів або включення речовини всередину або на поверхню гранульованих препаратів полімерних з'єднань, таких як поліакрилова кислота, полігліколевий кислота, гідрогелю і т.д. або на ліпосоми, мікроемульсії, міцели, одношарові або багатошарові везикули, тіні еритроцитів або сферопласти.

В одному втіленні їжу або харчову добавку вводять в формі напою або його сухий композиції будь-яким із способів даного винаходу.

Напій містить ефективна кількість AKG, похідних або метаболітів AKG, аналогів AKG або їх сумішей разом з прийнятним для харчування водорозчинних носієм, таким як мінерали, вітаміни, вуглеводи, жир і білки. Прикладами AKG, похідних або метаболітів AKG, аналогів AKG або їх сумішей є альфа-кетоглуаровая кислота (AKG), орнітин-AKG, аргінін-AKG, глутамін-AKG, глутамат-AKG, лейцин-AKG, хітозан-AKG і інші солі AKG з амінокислотами і похідними амінокислот; моно- і діметалліческіе солі AKG, такі як CaAKG, Са (AKG) 2 і NaAKG.

Всі ці компоненти поставляють в сухій формі, якщо напій поставляють в сухій формі. Напій, що поставляється в готовому до вживання вигляді, додатково містить воду. Готовий розчин напою може також мати регульовану тонічність і кислотність, наприклад як буферний розчин згідно із загальними пропозиціями в наведеному вище параграфі.

рН переважно знаходиться в інтервалі приблизно 2-5 і, зокрема, приблизно 2-4, для запобігання росту бактерій і грибів. Можна також використовувати стерилізований напій з рН приблизно 6-8.

Напій може поставлятися окремо або в комбінації з однією або більше терапевтично ефективними композиціями.

Застосування AKG, похідних або метаболітів AKG, аналогів AKG або їх сумішей

Згідно винаходу розкрито застосування AKG, похідних або метаболітів AKG, аналогів AKG або їх сумішей для виготовлення композиції для попередження, полегшення або лікування гіперглікемічних станів, таких як діабет типу I і типу II, а також для лікування недостатності харчування.

Наступні втілення винаходу включають застосування, де композиція являє собою фармацевтичну композицію. Ця фармацевтична композиція може бути разом з фармацевтично прийнятним носієм і / або добавками, такими як розчинники, консерванти, солюбілізірующіе агенти, емульгуючі агенти, ад'юванти та / або носії, корисні в способах і в застосуванні, розкритих в цьому винаході.

Крім того, при використанні тут, «фармацевтично прийнятні носії» добре відомі фахівцям в даній області техніки і можуть включати 0,01-0,05 М фосфатний буфер або 0,8% -ний сольовий розчин, але не обмежені ними. Крім того, такі фармацевтично прийнятні носії можуть являти собою водні або неводні розчини, суспензії і емульсії. Прикладами наведених розчинників є пропіленгліколь, поліетиленгліколь, рослинні масла, такі як оливкова олія, і ін'єкційні органічні ефіри, такі як етилолеат. Водні носії включають воду, спиртові / водні розчини, емульсії або суспензії, включаючи сольову і буферну середовища. Парентеральні носії включають розчин хлориду натрію, декстрозу Рингера, декстрозу і хлорид натрію, розчин Рінгера з лактатом або жирні олії. Також можуть бути присутніми консерванти та інші добавки, такі як, наприклад, протимікробні агенти, антиоксиданти, хелатирующие агенти, інертні гази тощо.

Наступні втілення винаходу включають застосування, де композиція являє собою дієтичну добавку і / або компонент у формі твердої їжі і / або напою.

Така виготовлена композиція, наприклад фармацевтична композиція, або їжа, або харчова добавка, містить композицію даного винаходу і може додатково містити носій і / або кілька другого або додаткового активного інгредієнта, що виявляє вплив на будь-який гіперглікемічний стан, таке як діабет типу I і II, а також недостатність харчування.

Доза вводиться фармацевтичної композиції

Згідно винаходу застосування AKG, похідних або метаболітів AKG, аналогів AKG або їх сумішей для виготовлення композиції винаходу включає введення терапевтично ефективної кількості хребетного тварині, такому як птах або ссавець, який цього потребує. Таке терапевтично ефективну кількість становить приблизно 0,01-0,2 г / кг маси тіла на добову дозу.

AKG, похідні або метаболіти AKG, аналоги AKG або їх суміші

Згідно винаходу включені AKG, похідні або метаболіти AKG, аналоги AKG або їх суміші. Прикладами AKG, похідних або метаболітів AKG, аналогів AKG або їх сумішей є альфа-кетоглутарова кислота (AKG), орнітин-AKG, аргінін-AKG, глутамін-AKG, глутамат-AKG, лейцин-AKG, хітозан-AKG і інші солі AKG з амінокислотами і похідними амінокислот; моно- і діметалліческіе солі AKG, такі як CaAKG, Ca (AKG) 2 і NaAKG.

Мішені для введення

Як може легко зрозуміти фахівець в даній області техніки, способи і фармацевтичні композиції даного винаходу особливо придатні для введення будь-якого хребетного тварині, який цього потребує, такого як птах, включаючи індичку, курку або курчати і інших бройлерів, але не обмежуючись ними, і вільно пересуваються тварини, або ссавці, включаючи домашніх тварин, таких як представники котячих або собачих, але не обмежуючись ними, сільськогосподарських тварин, таких як представники корів, коней, кіз, овець і свиней, але не обмежуючись ними, диких тварин, або в природі, або в зоологічному саду, піддослідних тварин, таких як миші, щури, кролики, кози, вівці, свині, собаки, кішки і т.д., тобто для ветеринарного застосування.

Люди також включені як мішені для введення в лікуванні будь-яких високих рівнів глюкози в плазмі або гипергликемического стану, такого як діабет типу I і типу II, а також будь-якого стану, асоційованого з недостатністю харчування, після, наприклад, ниркової недостатності, діабету типу I і типу II.

Крім того, мішенями для введення можуть бути також будь-які хребетні тварини, такі як згадані вище, потребують підвищення доступності та утилізації амінокислот, наприклад есенціальних амінокислот або умовно есенціальних амінокислот, зокрема изолейцина, лейцину, лізину і проліну. Людина може бути також пацієнтом, які потребують лікування недостатності харчування або в підвищенні доступності та утилізації амінокислот внаслідок, наприклад, ниркової недостатності, хірургічних втручань, наприклад панкреоектоміі або трансплантації, геріатричних станів, цукрового діабету, занять спортом, віку (діти і люди похилого віку), вагітності, нервової анорексії, нервової булімії, розлади харчування Бінга, компульсивного переїдання, розладів харчування, порушень обміну речовин або інших неспецифічних розладів харчування (EDNOS), пролежнів, відсутність у хребетної тварини апетиту або внаслідок виснажливої хвороби.

1. Windmueller, H. G., & Spaeth, A. E. (1975) Intestinal metabolism of glutamine and glutamate from the lumen as compared to glutamine from blood, Arch. Biochem. Biophys. 171: 662-672.

2. Stoll В., Bun-in, D. G., Henry, J, Hung, Y, Jahoor, F, & Reeds, P. J. (1999) Substrate oxidation by the portal drained viscera of fed piglets. Am. J. Physiol. 277: E168-E175.

3. Matthews, D. E., Marano, M. A., & Campbell, R. G. (1993) Splanchnic bed utilization of glutamine and glutamic acid in humans. Am. J. Physiol. 264: E848-E854.

4. Madej, M., Lundh, Т., & Lindberg J. E. (1999) Activities of enzymes involved in glutamine metabolism in connection with energy production in the gastrointestinal tract epithelium of newborn, suckling and weaned piglets. Biol. Neonate 75: 250-258.

5. Suryawan, A., Hawes, J. W., Hards, R.A., Shimomura, Y., Jenkins, A. E., & Hutsun, S. M. (1998) A molecular model of human branched-chain amino acid metabolism. Am. J. Clin. Nutr. 68: 72-81.

6. Lambert, В. D., Stoll, В., Niinikoski, H., Pierzynowski, S., & Bun-in, D.G. (2002) Net portal absorption of enterally fed alpha-ketoglutarate is limited in young pigs. J. Nutr. 132: 3383-3386.

7. Kristensen, N. В., Jungvid, H., Femandez, J. A., & Pierzynowski, S. G. (2002) Absorption and metabolism of a-ketoglutarate in growing pigs. J. Anim. Physiol. Anim. Nutr. 86: 239-245.

8. Bergmeyer, H. U., & Bemt, E. (1974) 2-oxoglutarate. UV spectrophotometric determination. In: Methods of enzymatic analysis, 2nd Ed. (Bergmeyer, H. U., ed.). Academic Press, New York, NY.

9. Pajor, A. M. (1999) Sodium-coupled transporters for krebs cycle intermediates. Annu. Rev. Physiol. 61: 663-682.

10. Murphy, J. M., Murch, J. M., and Ball, R. O. (1996) Proline is synthesized from glutamate during intragastric infusion but not during intravenous infusion in neonatal piglets. J. Nutr. 126: 878-886.

Нижче винахід проілюстровано поруч обмежуємося прикладів.

Хоча винахід описано в відношенні конкретних розкритих втілень, фахівець в даній області техніки може передбачити інші втілення, варіанти або комбінації, які конкретно не згадані, але, тим не менш, входять в обсяг прикладеної формули винаходу.

Розділ матеріали і методи для Прикладів 1-2

Дизайн дослідження

Поросят-самок (n = 9) набували в Texas Department of Criminal Justice, Huntsville, TX.

Поросят (віку 14 діб) привозили в Children "s Nutrition Research Center і протягом 7-добового періоду адаптації містили на дієті з рідкого замінника молока (Litter Life, Merrick, Middleton, WI) з нормою 50 г / (кг · добу).

Склад замінника молока (на кг сухої речовини) був 500 г лактози, 100 г жиру і 250 г білка.

Через 7 діб протягом ночі поросят залишали без їжі і готували їх до операції, як описано раніше (2).

Описуючи коротко, під ізофлурановой анестезією в асептичних умовах поросятам імплантували поліетиленовий катетер (зовнішній діаметр 1,27 мм, Becton Dickinson, Sparks, MD) в загальну комірну вену і сіластіковие катетери (зовнішній діаметр 1,78 мм) в яремну зовнішню вену і сонну артерію .

Ультразвуковий датчик потоку (внутрішній діаметр від 8 до 10 мм, Transonic, Ifhaca, NY) поміщали навколо ворітної вени.

Силіконовий катетер (зовнішній діаметр 2,17 мм, Baxter Healthcare, McGaw Park, IL) імплантували в просвіт дванадцятипалої кишки. Катетери наповнювали стерильним фізіологічним розчином, що містить гепарин (2,5 × 10 4 Од / л), і виводили назовні або на лівому боці (судини ворітної і дуоденального катетера, датчика потоку), або між лопатками (яремний катетер і катетер сонної артерії).

Безпосередньо перед операцією тварини отримували внутрішньом'язової ін'єкції антибіотика (20 мг / кг енрофлоксацину, Bayer, Shawnee Mission, KS) і внутрішньом'язової ін'єкції анальгетика (0,1 мг / мг буторфенола тартрату. Fort Dodge Labs, Fort Dodge, IA).

Перед відновленням ентерального харчування після операції поросят тримали на повністю парентеральномухарчуванні протягом 24 год зі швидкістю 5 мл · кг -1 · год -1. Поросятам давали 7 діб на відновлення після операції. У всіх поросят поглинання їжі і швидкість збільшення маси повернулися до доопераційному рівнями.

приготування зразків

Зразки крові негайно поміщали на лід і центрифугували.

Плазму збирали, негайно заморожували в рідкому N 2 і зберігали при -80 ° С до аналізу.

амінокислотний аналіз

Для амінокислотного аналізу плазми 0,2 мл аліквоту плазми змішували з рівним об'ємом водного розчинуметіонінсульфона (4 ммоль / л) і центрифугували при 10000 × g протягом 120 хв через 10 кДа відтинає фільтр.

Аліквоту фільтрату величиною 50 мкл сушили і амінокислоти аналізували за допомогою ВЕРХ на зверненої фазі їх фенілізотіоціанатних похідних (Pico Tag, Waters, Wobum, MA).

AKG в плазмі визначали способом Bergmeyer і Bemt (8) з незначними модифікаціями.

Описуючи коротко, аналіз проводили в 0,5 мл робочого розчину, що складається з 100 ммоль / л фосфатного буфера (рН 7,6), 4 ммоль / л хлориду амонію і 50 мкмоль / л NADH.

До робочого розчину додавали відповідну кількість плазми, яка містить 1-10 нмоль AKG.

Показання вихідного поглинання отримували при 340 нм.

Після запису вихідного поглинання в кожну пробірку додавали ~ 6 одиниць (в обсязі 10 мкл) бичачої GDH (G2501; Sigma-Aldrich, St. Louis, МО).

Після 10-хвилинної інкубації другому покази поглинання знімали при 340 нм.

Кількість AKG в зразку прямо пропорційно зменшенню поглинання між першим і другим показанням.

Концентрацію AKG обчислювали шляхом використання стандартної кривої.

Визначення аміаку в плазмі

Аміак у плазмі визначали, використовуючи набір для спектрофотометричного аналізу (171-С, Sigma-Aldrich, St. Louis, МО).

Визначення глюкози в плазмі

Глюкозу в плазмі визначали, використовуючи набір для спектрофотометричного аналізу (315-100; Sigma-Aldrich, St. Louis, МО).

Визначення бікарбонату в крові

Для оцінки збагачення крові бікарбонатом аліквоту цільної крові (1,0 мл) поміщали в 10 мл Vacutainer (Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ) і додавали 0,5 мл перхлорной кислоти (10% мас. / Мас.).

Кімнатне повітря (10 мл), профільтрована через натрової вапно (Sodasorb; Grace Container Products, Lexington, MA), ін'єктували в Vacutainer, відбирали в газонепроникний шприц і переносили в другій Vacutainer.

Ізотопне збагачення діоксиду вуглецю в зразку газу вимірювали на безперервному потоковому мас-спектрометрі для визначення співвідношення ізотопів (ANCA; Europa Instruments, Crewe, U.K.).

Визначення кетоізокапроновая кислоти в плазмі

Кетоізокапроновая кислоту плазми (KIC) виділяли за допомогою катіонообменной хроматографії (смола AG-50V, Bio-Rad).

Елюентом обробляли гідроксидом натрію (100 мкл; 10 н.) Та гідроксиламіну HCl (200 мкл; 0,36 М) і нагрівали (60 ° С; 30 хв). Після охолодження pH зразків доводили до значення<2.

Кетокислот екстрагували в 5 мл етилацетату і сушили в атмосфері азоту при кімнатній температурі.

Отримання похідних KIC здійснювали шляхом додавання 50 мкл суміші N-метил-N-трет-бутил-діметілсіліл-тріфторацетамід + 1% трет-бутил-діметілхлорсілана.

Ізотопне збагачення KIC визначали за допомогою El GC-MS (газової хроматографії - мас-спектрометрії з іонізацією електронним ударом (GC-мас-спектрометр Hewlett Packard 5970 з Hewlett Packard 5890 Series II GC) шляхом моніторингу іонів при 316 m / z і 317 m / z .

Визначення ізотопного збагачення сечовини плазми

Ізотопні збагачення сечовини плазми визначали за допомогою El GC-MC аналізу. Білки облягали з 50 мкл плазми за допомогою 200 мкл крижаного ацетону.

Після струшування білок відокремлювали центрифугуванням, і супернатант відбирали і сушили в атмосфері азоту.

До висушеному супернатанту додавали 250 мкл біс (діметілацеталь) малонового альдегіду в розведенні 1:20 і концентровану HCl (30 мас.%), Зразок інкубували при кімнатній температурі протягом 2 год, а потім випарювали до сухості (Speedvac, Savant Instruments, Forma Scientific , Marietta, OH).

Похідні сечовини отримували за допомогою 50 мкл суміші N-метил-N-трет-бутил-діметілсіліл-тріфторацетаміда + 1% трет-бутил-діметілхлорсілана, і ізотопне збагачення в плазмі визначали, використовуючи El GS-MS аналіз шляхом моніторингу іонів з m / z 153-155.

обчислення

Чистий залишок метаболітів в ворітної вени [мкмоль / (кг · год)] обчислювали наступним чином:

де Conc. являє собою концентрацію в крові (мкмоль / л), PORT і ART відносяться до крові ворітної вени і артеріальної крові, і PBF є кровоток ворітної вени [л / (кг · год)].

Потік лейцину в цілому організмі обчислювали наступним чином:

де R являє собою швидкість інфузії міченого атома [мкмоль / (кг · год)] і

IE infusate і IE plasma є ізотопні збагачення (виражені в мол.%) Інфузірованного міченого атома і KIC плазми відповідно.

Продукування CO 2 в організмі обчислювали наступним чином:

де IE infusate є збагачення Н 13 СО 3 - в інфузату (надлишковий молярний відсоток), IE arterial bicarbonate є збагачення в артеріальній крові (надлишковий молярний відсоток) і швидкість інфузії міченого атома [мкмоль / (кг · год)] під час внутрішньовенної інфузії бікарбонату, яку продовжували в кожен період обробки. Всі рівняння ділили на 0,82 для корекції відшкодування інфузірованного міченого вуглецю в бікарбонату.

Окислення лейцину в цілому організмі [мкмоль / (кг · год)] обчислювали наступним чином:

де є ізотопне збагачення бікарбонату під час інфузії 1-С 13 -лейціна і IE LEU є ізотопне збагачення 1-C 13 -KIC під час інфузії 1-С 13 -лейціна.

Неокислювального видалення лейцину в цілому організмі (NOLD) є оцінкою включення лейцину в м'язи. NOLD [мкмоль / (кг · год)] вираховували за допомогою наступного рівняння:

Швидкість появи лейцину в цілому організмі (Ra) [мкмоль / (кг · год)] є оцінкою білкового катаболізму, і її обчислювали як:

Потік сечовини в цілому організмі обчислювали наступним чином:

де IE є збагачення інфузату, PE є збагачення плазми в стабільному стані під час інфузії сечовини і IR являє собою швидкість інфузії.

Статистичний аналіз

Для всіх статистичних критеріїв вважали, що значення р = 0,05 являє статистичну значущість.

У прикладі 1 вплив AKG на кінетику, поява в артеріях, в ворітної вени і чисте поява в ворітної вени окремих амінокислот, AKG, глюкози, аміаку і лейцину аналізували, використовуючи метод загальної лінійної моделі (Minitab. Inc., State College, PA). Ця модель включала в себе ефекти додавання AKG і свиню. Свиню включали як випадкову змінну. Середнє за умовами випробувань розраховували на комп'ютері, використовуючи функцію LSMEANS. Односторонній t-критерій Стьюдента використовували для перевірки того, чи був чистий залишок AKG в ворітної вени значимо вище нуля під час контрольних обробок.

Приклад 1 - Вимірювання AKG, глюкози, аміаку в плазмі, кровотоку і потоку сечовини в цілому організмі

Метою даного прикладу є оцінка впливу інфузії AKG на AKG, глюкозу, аміак в плазмі, кровотік і потік сечовини в цілому організмі.

Досліди на тваринах

Поросят позбавляли їжі на 15 год перед початком експерименту.

В добу експерименту, в момент часу 1 год, з первинної дозою (7,75 мл / кг; 25% -ний мас. / Мас. Водний розчин; перорально) безперервну дуоденальную інфузію замінника молока готували у вигляді 25% -ного (мас. / мас.) водного розчину, який забезпечував ~ 920 кДж і 12,5 г білка / (кг · добу).

Або фізіологічний розчин (контроль; 930 ммоль / л NaCl), або натрій-AKG (Na-AKG), 930 ммоль / л, від Sigma-Aldrich, St. Louis, МО розчиняли в заміннику молока.

Рівень AKG вибирали на підставі попередніх даних (6) з лабораторії, коли для спостереження виявленого залишку AKG в ворітної вени потрібно надходження понад 2,5% сухої речовини їжі.

Поросята також отримували внутрішньовенну (200 мкмоль / кг) безперервну 6-годинну інфузію 15 N 2 -сечовина (98%; Cambridge Isotope Laboratories).

У момент часу 0 год починали з первинної дозою (15 мкмоль / кг) безперервну 2-годинну інфузію NaH 13 CO 2 (15 мкмоль / (кг · год); 99%; Cambridge Isotope Laboratories, Andover, MA).

Артеріальні зразки отримували через 0, 90, 105 і 120 хвилин після початку інфузії NaH 13 CO 2 для визначення продукування СО2 в цілому організмі.

У момент часу 2 ч інфузію NaH 13 CO 2 зупиняли і починали з первинної дозою (40 мкмоль / кг) безперервну 4-годинну інфузію 1 13 C-лейцину (40 мкмоль / (кг · год); 99%; Cambridge Isotope Laboratories) .

Артеріальні зразки і зразки з ворітної вени отримували в момент часу 4, 5 і 6 ч для визначення кінетики лейцину і сечовини, а також масового залишку аміаку, AKG, глюкози і амінокислот.

Всі свині отримували обробку як контролем, так і AKG по повністю рандомизированной схемою з проміжками щонайменше 24 год між періодами обробки.

результати

AKG, глюкоза, аміак в плазмі, кровотік і потік сечовини в цілому організмі представлені в таблиці 1.

Таблиця 1. Вплив інфузії AKG на концентрацію метаболітів, чистий залишок в ворітної вени і кінетику 1 13 С-лейцину і 15 N 2 -сечовина в цілому організмі.
	AKG 1 (% сухої речовини їжі)
0	3,75	Р
Швидкість інфузії AKG мкмоль / (кг · год)	0	930	-
Кровотік в ворітної вени, л / (кг · год)	3,21 ± 0,28 2	3,36 ± 0,27	0,34
Артеріальна AKG, мкмоль / л	13,8 ± 1,7	27,4 ± 3,6	<0,01
AKG в ворітної вени, мкмоль / л	22,0 ± 1,4	64,6 ± 5,9	<0,001
Чистий залишок AKG в ворітної вени, мкмоль / (кг · год)	19,7 ± 2,8	95,2 ± 12	<0,001
Чистий залишок AKG ворітної вени,% від інфузірованной	-	10,23 ± 0,57	-
Чистий залишок глюкози в ворітної вени, мкмоль / (кг · год)	303,1 ± 61	203,9 ± 69	<0,05
Чистий залишок аміаку в ворітної вени, мкмоль / (кг · год)	520,1 ± 66	561,1 ± 53	0,91
Потік сечовини в цілому організмі, мкмоль / (кг · год)	398,3 ± 35	377,8 ± 39	0,56
1 AKG, -кетоглутарат; 2 SEM (середньоквадратична похибка)

Інфузія AKG підвищувала (Р<0,01) концентрацию AKG в артериях и воротной вене и чистый остаток AKG в воротной вене. Даже когда AKG не инфузировали в двенадцатиперстную кишку, чистое всасывание AKG в воротной вене было значимо выше 0. Однако чистое всасывание AKG в воротной вене было повышено (Р<0,001) при обработке AKG по сравнению с контролем. Чистый остаток AKG в воротной вене составлял 95 мкмоль/(кг·ч), что составляет только 10,23% от инфузированного количества.

Чистий залишок в ворітної вени 10,23% в дійсності представляє собою деяку переоцінку всмоктування інфузірованной AKG, оскільки, коли інфузіровалі тільки фізіологічний розчин, відбувалося статистично значуще всмоктування AKG. Якщо робити поправку на всмоктування AKG з контрольної їжі, частка інфузірованной AKG, що з'являється в дренажі ворітної вени, знижується до 8,12%.

Цікаво, що чистий залишок глюкози в ворітної вени був знижений (Р<0,05) при обработке AKG. Обработка AKG не оказывала влияния на кровоток в воротной вене, чистый остаток аммиака в воротной вене и поток мочевины в целом организме.

Концентрації проліну як в артеріях, так і в ворітної вени були підвищені (Р<0,05), а лейцин в воротной вене имел тенденцию (Р<0,01) к повышению при обработке AKG (данные не представлены). Массовый остаток аминокислот в воротной вене представлен в таблице 2. Обработка AKG повышала (Р<0,05) массовый остаток лейцина, лизина и пролина в воротной вене и имела тенденцию к повышению массового остатка изолейцина (Р<0,10).

Таблиця 2. Чисті залишки амінокислот в ворітної вени у свиней, які отримують дуоденальную інфузію 0 або 930 мкмоль / (кг · год) AKG (n = 5).
амінокислота	контроль	AKG 1
Залишок в ворітної вени		Залишок в ворітної вени
мкмоль / (кг · год)	% надходження	мкмоль / (кг · год)	% надходження
Есенціальним амінокислоти
ізолейцин	164,5 ± 26	100,1	230,2 б ± 28	140,0
лейцин	294,9 ± 44	76,3	438,6 а ± 50	113,4
фенілаланін	80,4 ± 11	83,3	95,2 ± 11	98,7
валін	218,5 ± 33	85,2	279,3 ± 32	108,9
гістидин	27,7 ± 11	43,1	45,9 ± 3,8	71,4
треонін	185,0 ± 40	66,4	210,9 ± 18	75,7
лізин	237,7 ± 35	72,3	324,5 а ± 37	98,8
триптофан	38,6 ± 6,4	-	47,2 ± 4,3	-
Умовно есенціальні амінокислоти
аргінін	95,2 ± 24	85,8	109,0 ± 19	98,3
пролин	216,4 ± 25	69,9	354,5 а ± 32	114,5
тирозин	85,7 ± 12	100,6	115,8 ± 17	135,9
Неессенціальние амінокислоти
аланин	539,6 ± 61	182,9	557,8 ± 48	189,0
аспартат	28,2 ± 4,6	9,2	29,7 ± 6,0	9,6
аспарагин	169,9 ± 23	-	185,6 ± 18	-
глутамат	64,2 ± 23	14,9	80,1 ± 17	18,6
глутамин	17,2 ± 12	-	25,5 ± 45	-
гліцин	167,0 ± 27	109,4	177,2 ± 20	116,0
Серін	213,3 ± 89	94,4	244,7 ± 64	108,3
а Відрізняється від контролю (Р 0,05); б Відрізняється від контролю (Р<0,10)
1 AKG, -кетоглутарат; 2 Середнє ± SEM

Кінетика лейцину в цілому організмі показана на кресленні. Обробка AKG не чинила впливу на потік в цілому організмі, NOLD, Ra і окислення.

Приклад 2 - Вимірювання середнього зникнення AKG в просвіті

Метою даного прикладу є оцінка середнього зникнення інфузірованного болюса AKG в просвіті.

Досліди на тваринах

Свиням (n = 7) здійснювали дуоденальную болюсну інфузію (7,75 мл / кг; 25% -ний (мас. / Мас.) Водний розчин) рідкого замінника молока (Litter Life, Merrick), що містить 25 мг / мл натрій-AKG (1040 мкмоль / кг BW).

Через 1 год свиней умертвляли.

Тонкий кишечник обережно затискали в проксимальної частини дванадцятипалої кишки і дистальної частини клубової кишки, витягували і промивали струменем 2 × 50 мл фізіологічного розчину, щоб промити кишечник.

Змиви збирали, об'єднували, і аліквоту 15 мл миттєво заморожували в рідкому N 2 і зберігали при -80 ° С для подальшого аналізу AKG.

результати

Інфузіровалі AKG болюсом 1040 мкмоль / кг. Середнє зникнення в просвіті становило 663 ± 38 мкмоль / кг за одну годину. Це значення 63,8 з 1040 мкмоль / кг інфузірованной AKG.

Обговорення та узагальнені висновки з експерименту 1 і 2

У прикладі 1 AKG безперервно інфузіровалі в дванадцятипалу кишку, і тільки 10% інфузірованной AKG з'явилося в дренажі ворітної вени.

Спостереження, що тільки 10% інфузірованной AKG з'явилося в плазмі ворітної вени, збільшує ймовірність деяких варіантів долі AKG в просвіті. Одним з можливих пояснень невеликого появи AKG в ворітної вени є те, що транспорт AKG в просвіті обмежений. Натрій / дікарбоксілатние со-транспортери, здатні транспортувати AKG, існують на мембранах кісточковая облямівки свині (9), тому здається малоймовірним, що AKG НЕ буде захоплена ентероцитами. Щоб перевірити це, автори винаходу інфузіровалі один дуоденальний болюс 1040 мкмоль / кг і виявили, що понад 660 мкмоль / кг зникає з тонкого кишечника поросят за 1 год (Приклад 2). Таким чином, приблизно 64% болюса AKG зникло з просвіту дванадцятипалої кишки тільки за 1 годину.

Інфузія AKG не чинила впливу на чисте зникнення глутамату і глутаміну в ворітної вени, як спостерігали раніше (6). Якщо поглинена AKG перетворювалася в глутамат, вона повинна була або вивільнятися в кров ворітної вени, або перетворюватися в інші амінокислоти.

Можна було б, однак, очікувати, що вивільнення глутамату і глутаміну не підвищуватиметься за допомогою AKG, навіть якщо відбувається істотне перетворення в ці амінокислоти, враховуючи, що дуже мало харчового глутамату або глутаміну вивільняється PDV (portal drain viscera, внутрішньою частиною дренированной ворітної вени) в умовах нормального харчування (посилання 1, 2). Показано (10), що пролін може синтезуватися з кишкового глутамату тканиною кишечника. З огляду на, що підвищення чистого залишку проліну в ворітної вени становило 138,1 мкмоль / (кг · год) у свиней, оброблених AKG, і що більше 800 мкмоль / (кг · год) AKG не було враховано в залишку в ворітної вени, можливо, що підвищення чистого залишку проліну в ворітної вени може бути повністю результатом перетворення з AKG. Однак таке значне перетворення AKG в пролин в ентероціте мало призвести до зниження залишку аміаку в ворітної вени, але залишок аміаку в ворітної вени залишався незмінним. Відсутність ефекту щодо залишку аміаку в ворітної вени було також відображено в схожих швидкостях синтезу сечовини в двох групах.

Трансаминаза розгалужених амінокислот (ВСАА) каталізує взаємодію між AKG і розгалуженими амінокислотами (лейцином, изолейцином і валіном). ВСАА трансамініруется, утворюючи глутамат з AKG і відповідну кетокислоту з кожної ВСАА. Додаткова AKG може привести до зниження чистого вивільнення ВСАА з PDV за допомогою стимуляції трансаминирования ВСАА з утворенням глутамату. Однак вивільнення лейцину в ворітної вени було підвищено за допомогою AKG, хоча це не робило впливу на кінетику лейцину в цілому організмі. Чистий залишок лізину в ворітної вени також підвищувався за допомогою AKG. У зв'язку з тим, що чистий залишок багатьох амінокислот в ворітної вени становив близько 100% для багатьох амінокислот при обробці AKG, неясно, економила чи AKG амінокислоти або підвищувала вивільнення амінокислот внаслідок протеолізу у внутрішній частині дренированной ворітної вени.

Крім того, можливою долею AKG всередині ентероциту є окислення через цикл трикарбонових кислот (ТСА). Якщо дійсно весь вуглець, інфузірованний у вигляді AKG, окислявся до СО 2, слід було б очікувати підвищення виходу CO 2 з PDV, тоді як продукування CO 2 в цілому організмі при інфузії AKG не підвищується. Цікаво, що чистий залишок глюкози в ворітної вени знижувався при обробці AKG.

У зв'язку з тим, що значні кількості AKG зникали з просвіту тонкого кишечника, але це не може пояснюватися дренажем ворітної вени ні щодо AKG, ні щодо чистого залишку амінокислотних продуктів метаболізму AKG, доля AKG при ентеральному харчуванні залишається неясною. Однак, коли AKG інфузіровалі в дванадцятипалу кишку, тільки 10% подачі в просвіт з'являлося в дренажі ворітної вени, хоча цієї кількості AKG було досить для підвищення залишку в ворітної вени і концентрації цієї сполуки в кровообігу. Таким чином, незважаючи на невизначеність щодо точної метаболічної долі AKG в просвіті, ці результати вказують на те, що доступність харчової AKG з кишечника обмежена.

Отримане в результаті підвищення AKG в кровообігу не робило ефекту щодо чистого появи в ворітної вени глутамату, глутаміну, аміаку, ВСАА.

Крім того, підвищена системна AKG не чинила ефекту на кінетику лейцину в PDV або в цілому організмі або на потік сечовини. Ці результати узгоджуються з попередніми даними, коли AKG доставляли внутрішньошлунково.

Приклад 3 - Порівняльне вплив Na-AKG і хітозан-AKG, введених ентерально, на ресорбцію амінокислот і кетокислот в ентероцитах і плазмі крові та їх метаболізм

Метою даного прикладу є порівняння впливу Na-AKG (або Na-солі AKG) і хітозан-AKG, введених ентерально, на ресорбцію амінокислот і кетокислот в ентероцитах і плазмі крові та їх метаболізм. Також вимірювали вплив Na-AKG і хітозан-AKG на перетворення кетокислот в амінокислоти шляхом моніторингу рівнів амінокислот в плазмі крові. Це дослідження є перевіркою гіпотези від тому, що AKG впливає на перетворення кетокислот в амінокислоти в кишечнику і покращує синтез білка.

Досліди на тваринах

В даному експерименті використовували всього три свині; ці свині мали масу тіла приблизно 20 кг. Свиней поділяли по клетям і годували стандартної їжею протягом 4-5 діб для адаптації до нових пристосувань. Потім свиням хірургічним шляхом імплантували катетери та кишкові канюлі і давали 3-7 діб на відновлення.

Використовувані хірургічні процедури представляли собою процедури, які зазвичай використовуються в даній області техніки і відомі фахівцям в даній області техніки.

Після операції в даному випадку забезпечували 3-добовий відновний період, і свиней годували один раз на добу (в момент часу 10.00) стандартним кормом (3% від маси тіла). Після відновного періоду вимірювали рівень амінокислот в плазмі крові в умовах введення Na-AKG (див. Експеримент (2)), введення хітозан-AKG (експеримент (3)) і без введення AKG (експеримент (1); контрольний експеримент), додаткові подробиці яких наведені нижче.

Умови введення AKG.

Експеримент (1).

Кетокислот або амінокислоти (Аміни) (сумарний обсяг 50 мл) інфузіровалі інтрадуоденально (І.Д.) в дозі * «еквівалента ранкового харчування» протягом 1 години.

10 порцій давали за 1 год (50 мл дози +50 мл фізіологічного розчину).

Цей експеримент був контрольний експеримент

(* «Еквівалент ранкового харчування» означає, що тварини отримували приблизно така ж кількість амінокислот, яке зазвичай присутній в кормі, відповідному ранкового харчування).

Відбирали зразки крові (на початковому ** рівні, 0 год) і через 1, 2, 4 години.

(** Вихідний рівень визначають як зразок в момент часу 0 до інфузії амінокислот / кетокислот.)

(Обробка може включати використання 5 крапель ЕДТА + тразилол, центрифугування і заморожування плазми при -20 ° С.)

Експеримент (2).

Кетокислот або амінокислоти (Аміни), змішані з Na-AKG (в сумарному обсязі 50 мл), інфузіровалі інтрадуоденально (І.Д.) в дозі * «еквівалента ранкового харчування» протягом 1 години (10 порцій давали за 1 год, 50 мл дози, можливо з фізіологічним розчином).

Зразки крові (5 мл цільної крові для амінокислотного аналізу з артерії, ворітної, печінкової вени) збирали в етилендіамінтетраоцтової кислоти (ЕДТА) з апротинін для зупинки коагуляції і протеїназного активності.

Експеримент (3).

Кетокислот або амінокислоти (Аміни), змішані з хітозан-AKG (в сумарному обсязі 50 мл), інфузіровалі інтрадуоденально (І.Д.) в дозі * «еквівалента ранкового харчування» протягом 1 години (10 порцій давали за 1 год, 50 мл дози, можливо з фізіологічним розчином).

Відбирали зразки крові (на початковому рівні, 0 год) і через 1, 2, 4 години.

результати

У наведеній нижче таблиці 3 показані результати даного дослідження.

I являє собою сіль Na-AKG

II являє собою сіль хітозан-AKG

Інкремент в часі = (амінокислоти в -время 0 - рівень амінокислот через 1, 1,5 і 2,5 ч)

Розрізняються маленькі або великі літери, наведені з результатами, описують статистичні відмінності при р<0,05.

Обговорення та загальні висновки до Прикладу 3

Цей приклад показує, що сіль хітозан-AKG покращує всмоктування есенціальних амінокислот. Це поліпшення більше, ніж досягнуте з використанням Na-AKG. Це спостереження є важливим і суттєвим для кращої утилізації харчових амінокислот для поліпшення всмоктування амінокислот в порушеною тканини кишечника, що виявляється, наприклад, у пацієнтів-діабетиків або літніх людей.

Приклади ХАРЧОВОЇ (ДІЄТИЧНОЇ) добавки та / АБО КОМПОНЕНТУ

AKG, моно- і діметалліческіе солі AKG або хітозан-AKG можуть бути використані в якості активного агента.

Склад напою (на 1000 літрів):

Напій готують з використанням стандартного способу. Інгредієнти, за винятком лимонної кислоти, аскорбінової кислоти і двоокису вуглецю, змішують в потрібному резервуарі, забезпеченому механічною мішалкою. Потім додають лимонну кислоту і аскорбінову кислоту і ретельно перемішують протягом 15-20 хв. Додають воду, що залишилася. Отриману суміш насичують двоокисом вуглецю і розливають в підходящі контейнери.

Корм для домашніх тварин

Склад корму:

Вказану композицію готують простим змішуванням зазначених компонентів відповідно до традиційних технологій і фасують в стандартні упаковки вагою по 0,25, 0,5 і 1 кг.

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Спосіб поліпшення всмоктування амінокислот у хребетної тварини, включаючи ссавця і птицю, при якому хребетного тварині, включаючи ссавця і птицю, вводять AKG (альфа-кетоглутаровую кислоту), моно- і діметалліческіе солі AKG, хітозан-AKG або їх суміші в кількості і / або з частотою, достатніми для забезпечення бажаного ефекту щодо всмоктування амінокислот.

2. Спосіб за п.1, де моно- і діметалліческіе солі AKG обрані з групи, що складається з CaAKG, Са (AKG) 2 і NaAKG.

3. Спосіб за п.1, де хребетна тварина є гризуна, такого як миша, щур, морська свинка або кролик; птицю, таку як індичка, курка, курча або інші бройлери; сільськогосподарських тварин, таких як корова, кінь, свиня, порося або інші вільно пересуваються сільськогосподарські тварини; або домашня тварина, таке як собака або кішка.

4. Спосіб за п.1, де хребетна тварина є людини.

5. Спосіб за допомогою одного з пп.1-4, де амінокислота є будь-якою есенційну амінокислоту.

6. Спосіб за п.5, де есенціальна амінокислота є ізолейцин, лейцин, лізин і пролін.

7. Спосіб зниження всмоктування глюкози плазми у хребетної тварини, включаючи ссавця і птицю, при якому хребетного тварині, включаючи ссавця і птицю, вводять AKG, моно- і діметалліческіе солі AKG, хітозан-AKG або їх суміші в кількості і / або з частотою, достатніми для забезпечення бажаного ефекту щодо всмоктування глюкози.

8. Спосіб попередження, інгібування або полегшення стану з високим рівнем глюкози в плазмі у хребетної тварини, включаючи ссавця і птицю, при якому хребетного тварині, включаючи ссавця і птицю, вводять AKG, моно- і діметалліческіе солі AKG, хітозан-AKG або їх суміші в кількості і / або з частотою, достатніми для забезпечення бажаного ефекту щодо зазначеного стану.

9. Спосіб за допомогою одного з пп.7 і 8, де моно- і діметалліческіе солі AKG обрані з групи, що складається з CaAKG, Са (AKG) 2 і NaAKG.

10. Спосіб за п пп.7 і 8, де хребетна тварина є гризуна, такого як миша, щур, морська свинка або кролик; птицю, таку як індичка, курка, курча або інші бройлери; сільськогосподарських тварин, таких як корова, кінь, свиня, порося або інші вільно пересуваються сільськогосподарські тварини; або домашнього вихованця, такого як собака або кішка.

11. Спосіб за п пп.7 і 8, де хребетна тварина є людини.

12. Спосіб за п.8, де стан з високим рівнем глюкози в плазмі є цукровий діабет типу I або типу II.

13. Застосування AKG, моно- і діметалліческіх солей AKG, хітозан-AKG або їх сумішей, в терапевтично ефективній кількості для виготовлення композиції для попередження, полегшення або лікування стану з високим рівнем глюкози в плазмі.

14. Застосування за п.13, де стан з високим рівнем глюкози в плазмі є цукровий діабет типу I або типу II.

15. Застосування AKG, моно- і діметалліческіх солей AKG, хітозан-AKG або їх сумішей в терапевтично ефективній кількості для виготовлення композиції для поліпшення всмоктування, зміненого всмоктування, погіршеної всмоктування і порушеного всмоктування амінокислот і / або пептидів.

16. Застосування за допомогою одного з пп.13 і 15, де композиція являє собою фармацевтичну композицію можливо з фармацевтично прийнятним носієм і / або добавками.

17. Застосування за допомогою одного з пп.13 і 15, де композиція являє собою їжу або харчову добавку.

18. Застосування за п.17, де їжа або харчова добавка являє собою дієтичну добавку і / або компонент у формі твердої їжі і / або напою.

19. Застосування за допомогою одного з пп.13 і 15, де терапевтично ефективну кількість становить 0,01-0,2 г / кг маси тіла на добову дозу.

α-кетоглутарова кислота во, α-кетоглутарова кислота геалуроновая
α-кетоглутарова (альфа-кетоглутарова) кислота- одне з двох кетонових похідних глутаровой кислоти. Назва «кетоглутарова кислота» без додаткових позначень зазвичай означає альфа-форму. β-кетоглутарова кислота відрізняється тільки положенням кетонної функціональної групи і зустрічається набагато рідше.

Анион α-кетоглутаровой кислоти, α-кетоглутарат(Також званий оксоглутарат) - важливе біологічне з'єднання. Це кетокислоту, яка утворюється при дезаминировании глутамату. Альфа-кетоглутарат є одним із з'єднань, образущей в циклі Кребса.

1 Біологічне значення
- 1.1 Цикл Кребса
- 1.2 Синтез амінокислот
- 1.3 Транспорт аміаку
2 Примітки

біологічне значення

цикл Кребса

α-кетоглутарат - ключовий продукт Кребса, утворюється в результаті декарбоксилювання ізоцитрату і перетворюється в сукцинил-CoA в альфа-кетоглутарат дегідрогеназну комплексі. Анаплеротіческіе реакції можуть поповнювати цикл на даному етапі шляхом синтезу α-кетоглутарата трансаминирования глутамату, або дією глутаматдегідрогенази на глутамат.

синтез амінокислот

Глутамин синтезується з глутамату за допомогою ферменту глутамінсінтетази, яка на першій стадії утворює глутамілфосфат, використовуючи в якості донора фосфату АТФ; глутамин утворюється в результаті нуклеофільного заміщення фосфату катіоном амонію в глутамілфосфате, продуктами реакції є глутамін і неорганічний фосфат.

транспорт аміаку

α-кетоглутарат - один з найважливіших переносників аміаку в метаболічних шляхах. Аміногрупи від амінокислот прикріплюються до α-кетоглутаратом в реакції трансамінування і переносяться в печінку, потрапляючи в цикл сечовини.

Примітки

1 2 Біохімія. Короткий курс із вправами й завданнями / Под ред. Е. С. Северина і А. Я. Миколаєва. - М .: ГЕОТАР-МЕД, 2001. - 448 с., Іл.
1 2 3 4 Пилипович Ю.Б. Основи біохімії: Учеб. для хім. і біол. спец. пед. ун-тов і ін-тів / Ю. Б. Пилипович. - 4-е изд., Перераб. і доп. - М .: «Агар», 1999. - 512 с., Іл.
Березів Т. Т. Біологічна хімія: Підручник / Т. Т. Березів, Б. Ф. Коровкін. - 3-е изд., Перераб. і доп. - М .: Медицина, 1998. - 704 с., Іл.

α-кетоглутарова кислота аскорбінова, α-кетоглутарова кислота во, α-кетоглутарова кислота геалуроновая, α-кетоглутарова кислота фолієва

Пройшов ультра-тестування
Перевірявся на вміст понад 950 забруднювачів!
Важкі метали - Бактерії - Дріжджі - Цвіль - Пестициди та інші шкідливі речовини
Без казеїну і клейковини
гипоаллергенно
Харчова добавка

Альфа-кетоглутарова кислота від Kirkman розроблена спеціально для людей з особливими потребами або високою сприйнятливістю. Цей продукт часто рекомендують лікарі, тому що це буферізованние варіант, який не викликає підвищену кислотність.

Альфа-кетоглутарат - це сіль альфа-кетоглутаровой кислоти, що утворюється при з'єднанні з іншими речовинами. Наприклад, альфа-кетоглутарат кальцію - це з'єднання кальцію і альфа-кетоглутаровой кислоти.

Сама по собі альфа-кетоглутарова кислоти є сильною органічною кислотою, і її прийом через рот може викликати розлад шлунка або роздратування стравоходу. У Kirkman вирішили цю проблему, змішавши цю кислоту з її солями кальцію і магнію і отримавши "біелементную буферизованного альфа-кетоглутаровую кислоту", яка не викликає підвищену кислотність.

Цей продукт можна приймати з їжею або без неї. Гіпоалергенні капсули можна проковтнути або відкрити, а порошок змішати з фруктовим соком або їжею. Він має приємний, нагадує цитрусові смак.

Приймати 1 капсулу в день або за призначенням лікаря. При бажанні капсули можна відкрити, а їх вміст змішати з водою або напоями.

інші Інгредієнти

Альфа-кетоглутарова кислота, кетоглутарат кальцію, кетоглутарат магнію, целюлоза рослин, діоксид кремнію, л-лейцин, капсула целюлози рослин.

без:Цукор, крохмаль, соя, пшениця, казеїн, глютен, молоко, консерванти, дріжджі, желатин, ароматизатори, барвники, риба, арахіс або горіхи.

попередження

важливо:

Зберігати в прохолодному місці з щільно закритою кришкою.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Відмова від відповідальності

iHerb робить все можливе для того, щоб зображення і інформація про продукцію були надані своєчасно і коректно. Однак, іноді оновлення даних може здійснюватися з затримкою. Навіть у випадках, коли маркування отриманої Вами продукції відрізняється від представленої на сайті, ми гарантуємо свіжість товарів. Ми рекомендуємо ознайомитися з інструкцією із застосування, зазначеної на товар, перед його використанням, а не тільки повністю покладатися на опис, представлене на сайті iHerb.